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Cell Reports Medicine | 复旦大学董琼珠/钦伦秀/陆录发现提高检查点抑制剂疗效的潜在新策略

来源:生物探索 2024-03-24 10:38

该研究发现MerTK是抵抗PD-1/PD-L1阻断的主要机制,通过增加髓源性抑制细胞(MDSC)的浸润,限制肿瘤细胞铁死亡并引起免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。

复旦大学董琼珠、钦伦秀及陆录共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Disruption of MerTK increases the efficacy of checkpoint inhibitor by enhancing ferroptosis and immune response in hepatocellular carcinoma”的研究论文,该研究证明了高MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)表达的HCC在两种同基因小鼠模型和接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中表现出抗PD-1/PD-L1耐药。

 

在机制上,MerTK通过ERK/SP1途径通过SLC7A11的上调来限制铁死亡,并通过募集髓源性抑制细胞(MDSCs)促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的发展,从而使HCC对抗PD-1/PD-L1产生耐药性。Sitravatinib是MerTK的一种抑制剂,通过促进肿瘤铁死亡和减少MDSC向TME的浸润,使耐药HCC对抗PD-L1治疗增敏。

 

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细胞癌(HCC)仍然是一个全球性的健康挑战,其发病率在全球范围内不断增加临床上,大多数HCC患者被诊断为晚期,治疗选择有限。最近,免疫疗法,如免疫检查点抑制剂(ICIs)抗CTLA4、抗PD-1/PD-L1、它们的联合或与其他药物的联合,在癌症患者中取得了无与伦比的成功。此外,nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab等ICIs目前已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于HCC的全身治疗。然而,由于抗PD-1/PD-L1治疗经常出现耐药,反应率仍远不能令人满意,目前仅在约15% - 20%的HCC患者中观察到总体获益率。因此,迫切需要确定最佳患者选择的生物标志物,并确定克服这种耐药性的有效靶点。

 

MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)是酪氨酸受体激酶TAM家族(TYRO3、AXL和MerTK)的一员,在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中高度表达6 (the Human Protein Atlas: proteinatlas.org)。同源蛋白生长抑制特异性蛋白6 (Gas6)和蛋白S (Pros1)都是MerTK活化的天然配体,可诱导MerTK的同二聚化和自磷酸化,激活MEK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT等下游通路,从而达到肿瘤细胞增殖、抗凋亡、抑制炎症和肿瘤生长的目的。最近的研究表明,MerTK作为一种代谢调节剂,通过整合有氧糖酵解和氧化磷酸化,在调节HCC生长中起着关键作用。此外,MerTK的受体/配体活性已在多种免疫细胞类型中得到证实,并增强抗肿瘤免疫,这对癌症免疫治疗具有重要意义。

 

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模式图(Credit: Cell Reports Medicine)

 

铁死亡作为一种代谢调节的细胞死亡形式,在癌症生物学中起着重要的作用。近年来,越来越多的证据表明,对铁死亡的抑制与对常规癌症治疗的耐药性有关,并且靶向铁死亡可能为癌症提供治疗潜力。最近,研究表明,在免疫治疗过程中,对铁死亡的调节可以重塑肿瘤生态位,从而导致T细胞介导的肿瘤根除。在HCC中,铁死亡已被证明在全身治疗(如靶向治疗和化疗)中具有耐药性。

 

该研究发现MerTK是抵抗PD-1/PD-L1阻断的主要机制,通过增加髓源性抑制细胞(MDSC)的浸润,限制肿瘤细胞铁死亡并引起免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。MerTK阻断可能有效对抗这种耐药,并使HCC对抗PD-L1治疗敏感。此外,MerTK可作为sitravatinib,联合抗PD-L1联合治疗筛查HCC患者的生物标志物。总之,该研究发现MerTK可以作为患者分层的预测性生物标志物,并且是克服HCC中抗PD-1/PD-L1耐药的有希望的靶点。

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